药物制剂制备中真空冻干问题的分析

药物制剂制备中真空冻干问题的分析

冷冻真空干燥是药物制剂常用的一种干燥方法，简称冻干。相比其他干燥方法，药物制剂的冻干过程是在产品冻结状态下进行的（0℃以下）。当药物制剂中的游离水分升华干燥后，为进一步降低产品的残余结合水分，会将产品的温度调节至0℃以上进行二次解析干燥，从而实现充分干燥水分目的，但通常不超过40℃。本文对冻干技术进行介绍和对其中常见的问题进行分析总结。 
　　2.冻干技术过程和影响因素 
　　真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥和解析干燥三个阶段。每个阶段的技术因素对冻干过程和产品质量都会产生重要影响。*，预冻阶段的影响因素有配方，冻结速率，冻结方式和冻结时间等。以配方为例，固体含量较少时，成品机械性能较差，容易出现成品塌陷，外观成型不合格。固体含量较多时，除会影响药液配制过程外，也同样会对成品的外观产生影响，如萎缩。第二，升华干燥阶段的影响因素有升华温度，升华速率和加热方式。以升华温度为例，要求其接近共熔点温度，但又不能超过共熔点温度。如果低于共熔点温度，则升华的速率降低，升华阶段的时间会延长。如果升华温度高于共熔点温度，则成品就会发生萎缩，颜色加深和溶解困难等现象。第三，解析干燥阶段涉及干燥程度的判断和后续处理。一般情况下，约有10%的结合水需要在这一过程中升华，但是与升华干燥过程不同，结合水的解析需要足够高的能量，因此需要足够高且在崩解温度以下和使物料内外具有大蒸汽压差的高真空。当关闭冻干箱和冷凝器之间的真空阀，箱内压力在1 min内上升小于1 Kpa，表明冻干可以结束了（此时残留水分约在1-2%之间）。冻干结束后，应在出箱前将干燥的氮气或惰性气体充入箱内，再迅速封口或加塞，避免吸潮。 
　　3.药物制剂冻干常见问题分析 
　　3.1 药物制剂萎缩 
　　制剂冻干过程中，有时残留水分过多（往往超过了4%），会造成成品萎缩。这些残留水分的来源主要有两个，分别是自身残留和外界的水分，一般以前者居多。因此，在药物制剂冻干过程中，务必要在合理的限度内zui大程度地降低残留水分，避免成品萎缩现象的产生。 
　　药液浓度的影响。在升华干燥过程中，水分升华干燥的速度不仅与温度、真空度有关，同时也受到药液浓度的影响。药液浓度大，冻结后形成的密度就大，这就会阻碍升华的进行，水分不易升华挥发，为药品成型后的萎缩留下了隐患。因此应尽可能降低支撑剂（即辅料）浓度和盐分含量。 
　　真空度和温度的影响。干燥箱内的真空度是影响产品残留水分的重要因素。当进行解析干燥时，必须尽可能提高真空度，这样有利于残留水分的逸出。如果高真空干燥时间短或真空泵抽气效率低，都可能致使药品残留水分过多和萎缩。在系统达到*真空度的条件下，搁板和药品的zui终温度就成为影响残留水分去除的关键因素。实际操作中，应该在保证药品活性的条件下，选择能允许的zui高温度进行冷冻干燥。 
　　干燥持续时间的影响。解析干燥的持续时间越长，越有利于产品干燥。常规冷冻干燥时这一过程一般要进行2-6 h，在系统真空度比较高，选择的温度也比较高的情况下，可以缩短时间，但不能少于2 h，反之需要延长。 
　　干燥后处理的影响。干燥好的药品出箱后要及时密封或充入保护气体，否则与空气接触后容易吸潮萎缩。目前随着冷冻干燥机的改进，多采用箱内真空密封或充氮气密封。 
　　总之，解决药品潮解萎缩问题的关键是有效而*地对药品进行干燥。调整药品支撑剂的浓度，提高干燥箱的温度，以及在较高的真空度下尽可能的延长解析干燥时间，同时在出箱密封的过程中避免药品与潮湿的空气接触等措施，可以改善药物制剂的萎缩现象，保证成品质量。 
　　3.2 药物制剂喷瓶 
　　喷瓶，是药物制剂冻干过程中较为普遍的现象。此现象表现为制品附着于瓶壁上，甚至外逸于瓶外。出现这种情况，一般会导致药物制剂作废。这时，应该根据实际情况进行分析，以下列出几点造成喷瓶的原因，供分析参考。 
　　1、灌装加液速度的影响。制品在分装过程中，当灌装机将溶液分注入瓶时，液体流速较快，会导致在瓶内液体中形成一定量的气泡。此时应将装瓶液体静置一定时间让气泡充分逸出，否则气泡被冻结在制品内部，当升华过程抽真空减压时，气体逸出带有部分制品粘附于瓶壁上。 
　　2、冻结程度的影响。不同物质溶液的井晶点为物质的特性常数。冻结后的制品温度必须低于共晶点。但是溶液的过冷现象经常发生，即溶液温度降至共晶点以下时，溶质和溶剂仍不结晶。一般须将制品冻结至共晶点以下15℃左右，再维持1-2 h，以保证制品冻结*。否则如果溶液未全部固化就进行抽真空减压，溶质随水分逸出，形成喷瓶。 
　　3、加热过程的影响。加热过快，造成制品上下部温差过大，下部制品的结晶不是从固体到气体升华，而是从固体、液体到气体蒸发，形成喷瓶。这还造成制品的上下部位出现不同的外观，上部均匀、疏松，呈海绵状的理想外观，而下部则呈现硬结和不规则的空穴，时常造成产品报废。 
　　3.3 冻干保护剂的选择 
　　冷冻干燥过程具有低温低压和水分含量低的特性，使其在生物制药等许多领域被广泛使用。但是，整个冷冻干燥过程中产生的多种应力会造成细胞的损伤甚至死亡。因此如何保持生物类制剂冻干前后的活性和稳定性，已成为该类药物制剂生产过程中的重要课题。 
　　冷冻干燥对细胞的损伤机制，主要有冰晶的机械损伤，电解质含量变化导致细胞皱缩的损伤和脱水导致细胞膜通透性以及蛋白质活性改变的损伤等。目前常用的冻干保护剂，根据保护剂的化学性质可将其分为糖类，醇类，无机盐，聚合物等。其中就有我们熟悉常用的蔗糖，甘露醇，葡萄糖和乳糖等。 
　　在冻干保护剂的选择方面，需要考虑以下几个点：1、单一保护剂成分的保护效果有限，不能对生物类制剂起到应有的保护，因此需要将几种保护作用不同的保护剂按照一定比例配制成复合配方；2、为了使冻干后的产品能具有较理想的外形，复合配方中应含有一定量的赋形剂，如蔗糖；出于长期运输储存的考虑，应添加适量抗氧化剂。对于pH变化较为敏感性的细菌，还需要添加磷酸二氢钾、磷酸氢钠等pH调节剂，使制品的pH保持在该菌的范围内；3、保护剂复合配方中的总固体含量会影响冻冷冻干燥过程。如果固体质量分数低于2%，由于缺少骨架支撑，会造成冻干药品结构的机械性能不稳定；当配方中固体质量分数超过10%时，干燥过程中去除水分的阻力增大，增加了制品冻干的难度。因此，保护剂含量要与产品外观萎缩与否相互协调；4、应当尽量选择具有较高崩解温度的成分，以利于冻干。崩解温度过低将会延长制品干燥的时间，增加生产成本；5、面对一些细菌类的药物制剂，应根据不同细菌的生长特性要求，添加某些特定的营养因子。 
　　4.总结 
　　冷冻干燥技术已经在药物制剂领域得到了广泛的应用。虽然其中的过程和原理解释起来相对简单，但是其涉及了物理，化学和生物等知识，是一门综合性很强的技术，实际操作过程中会出现各类问题。同时由于实际应用过程中，其中条件的调节是相互制约的，因此需要操作者具有扎实的理论知识，能够根据实际情况，独立思考并作出判断，从而获得更好的产品。 

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