药品真空冷冻干燥机面临的问题

  真空冷冻干燥机（冻干机?）是无菌制剂生产过程中的关键设备，其性能的好坏直接决定了zui终产品的质量，性能的真空冷冻干燥机是产品质量的保证。为了使药品真空冷冻干燥机向着更有利于产品生产的方向发展，并且能够在确保产品质量的同时，提高生产效率、减少资源浪费和方便生产操作，本文从药品生产企业的角度，分析目前药品真空冷冻干燥机存在的问题，提出相应的建议及改进措施，使冷冻干燥机的发展与药品生产企业的需求相吻合。 　　 

   把含有大量水分或其他溶媒的物质，预先进行降温冻结成固体，然后在一定真空条件下，使其中的水分或其他溶媒以蒸气的形式直接从固体中升华出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，干燥后的物质与干燥前体积相同但疏松多孔，并具有良好的复水性，这种干燥方法称为冷冻干燥法，进行这种操作的设备叫做冷冻干燥机。冷冻干燥机主要由控制系统、真空系统、制冷系统、循环系统组成；药品真空冷冻干燥机除以上组成部分外，还有液压系统、在位清洗系统和在位灭菌系统等。药品真空冷冻干燥机是无菌冷冻干燥制剂生产过程中的关键设备，由于药品的特殊性，因此相关部门对冷冻干燥机的材质、性能等均做了明确的规定。现在的冷冻干燥机虽然已经符合生产要求，但从经济效益、产品质量、生产操作等方面考虑还存在以下不足。 

1 真空度太高，不利于产品升华 

产品冷冻干燥过程中，其所处环境的真空度对冷冻干燥周期的长短有直接的影响。真空度过低，导致升华速率明显下降；真空度过高，由于热对流传导太差，反而也会使冷冻干燥速率明显下降。因此必须采取各种途径进行压强控制，以达到产品干燥所需的*状况。压强控制的主要方法有：①中隔阀控制法；②水汽凝结器控制法；③小蝶阀控制法；④掺气法。 

1.1 中隔阀控制法 

是指通过调节干燥箱和水汽凝结器间通道的截面积，使干燥箱中水蒸气分压升高，而达到压力控制的目的。 

1.2 水汽凝结器控制法 

是指通过提高水汽凝结器表面的温度，使其凝结能力下降，导致干燥箱内水蒸气分压上升，从而达到压强控制目的的操作方法。 

1.3 小蝶阀控制法 

是指通过间歇式开启或关闭水汽凝结器与真空泵间的阀门来达到箱内压力控制的目的。小蝶阀控制法由控制系统传出的信号来控制阀门的开和关，当压强高于设定值（即真空度太低）时，打开阀门；当压强低于设定值（即真空度过高）时，关闭阀门。但若此时冷凝器的温度很低，制品搁板的温度也很低，由于升华速度减慢，水蒸气分压不断减小，此时，冷冻干燥室内压强虽已低于设定值，但由于此法无法使室内压强升高，从而就达不到调节压强的目的。 

1.4 掺气法 

是指通过微量调节阀来控制进气量，向干燥箱中导入无菌空气或氮气的操作方法。在实际生产中以此法zui常用，但也存在一定的缺陷：①由于引入的多为不凝性气体（空气或氮气），该气体的存在导致冷凝器有效凝结面积减少，使冷凝器容易产生冰堵现象，且引入氮气还会增加成本。②由于是从外界引入气体，气体的洁净程度直接决定了产品的质量，容易造成污染，使产品存在质量安全隐患。③随着掺气和高真空的交替进行，使质地较轻且装量又少的产品，不停地做上下往复运动，此过程中产品与瓶壁之间的磨擦使已经成型的产品成粉而被抽走，不仅影响到产品的装量及含量，同时也影响产品外观。④由于从灌装间直接引入气体，洁净区无法进行正常薰蒸消毒工作，有两台同样的冷冻干燥机也不能加快速度，从而阻碍了生产进度。 

以上方法虽都可达到压强控制目的，但均存在各种弊端。真空度的高低是直接由真空泵决定的，所以建议从真空泵着手，研究变频真空泵，然后通过室内压力来自动控制泵的开关及运转速度，从而在根本上解决压力控制的问题，同时由于真空泵的功率变小，还可以节约电能。 

2 冷凝器温度不可自动控制，产品生产周期延长 

产品的冻干与真空度（即系统内部的压强）有着密不可分的关系，它是一个时刻变化的值，其除与升华温度、产品性质、板层结构、板层传热性能等有关外，zui主要的是和冷凝器有关，冷凝器的温度是影响内室压强的一个重要参数。冷凝器温度太高，升华的水蒸气来不及凝结，弥漫在室内，使内室压强升高，导致制品温度升高，这种恶性循环会使产品塌陷、起皮、分层，甚至导致产品冷冻干燥失败；冷凝器温度太低，凝结速度加快，使压强减小而不利于升华，同时过低的温度也会造成电能浪费，而且设备的磨损也会加大，因此适当的冷凝器温度是很重要的。冷凝器的温度是由压缩机来控制的，有的产品需要快冻，有的产品需要慢冻，有的需要升华速度慢，有的需要升华速度快。虽然对大中型冷冻干燥设备来说，设备生产厂家都配置了不止一台压缩机，但要达到生产的*工况也是很难的，更别说能耗zui小、生产周期zui短了，因此笔者认为压缩机要配置功率略偏大的，同时需在多级调节上多下功夫，使压缩机可以通过产品温度的需求自动调整运行状况，从而达到*工况，既可以更好地保证产品质量同时也可节约能源。当然也可以采用液氮制冷，此法不仅降低了电能的需求，同时也节省了设备维护费用，并可以暂时应付停电等突发状况，且噪声小、占地面积小、温度也可以控制。 

3 缺少独立的充气装置 

产品冷冻干燥结束后，压塞前向冷冻干燥箱内充入一定量的干燥、除菌、惰性气体，可以保护产品，更重要的是方便临床用药。充气以高纯过滤氮气为佳，目前部分冷冻干燥制剂生产厂家是在高真空的条件下直接进行压塞，虽然对产品保护有利，但由于瓶内为极限真空，临床用药时，溶媒注入瓶内后很难再吸出来，给临床用药造成了极大的困难，所以建议配备此套装置。 

4 在位清洗系统不完善 

有的设备虽然配置了在位清洗喷头，但却无抽除箱内水蒸气的设备，每次运行完在位清洗程序后板层、冷冻干燥箱内都会残留很多水，这些水必须由人工进行擦除，而此过程随时都有可能造成污染，给生产留下了安全隐患。完善的在位清洗系统不仅可缩短停歇时间、减少人工成本，且能*维持清洗参数，不会因操作者个人的工作能力和工作态度而影响清洗效果及清洗效率，清洗目的易于达到，且具有重现性、可靠性，因此，建议配制全套在位清洗设备，并配制在位灭菌系统。在位灭菌以纯蒸气为佳，与以往的化学灭菌方法相比，此法灭菌更*、灭菌后不需要再次清洁、无残留，也避免了二次污染的可能性，且不会腐蚀箱体及其他配件，灭菌效果稳定，经过验证后的在位灭菌系统不但可以保证灭菌效果，而且重现性好。也可采用汽化双氧水或臭氧消毒，但汽化双氧水灭菌系统仍需继续完善。 

5 极少配置自动进出料装置 

在无菌药品的生产过程中，人是zui大的污染源，但目前国内的设备几乎均采用人工进料，这给产品的质量及人民的用药安全造成了一定的威胁。虽然国内已研制出全自动进料装置，但还有很多地方仍需完善，因此建议国内冷冻干燥设备生产企业在此方面加大研究力度。 

自动进料装置的基本要求：①体积宜小，占用空间小，无菌生产环境易于控制。②结构尽量简单，运行轨道、电线、电机等都需做特殊处理，以便于清洁、减少污染为目的。③如果是间歇式进料，由于灌装好的产品需要在环境中暴露一段时间才入柜，容易被污染，因此必须自带层流净化装置；如果是连续进料，可不配独立的层流净化装置，但要尽量减少人在其周围的各种活动。④非直接与产品接触部位也要尽可能密封处理，防止药液及小玻璃掉入难以清洁。⑤设备表面必须平整光滑，不存在难以清洁的死角。 

6 缺少在位含水量自动检测装置 

目前大多数药品真空冷冻干燥机都没有终点含水量检测装置，所以只能凭经验进行判断，机器的运行状况会影响到产品的质量，为了保证每批都是合格产品，我们采用的经验值往往高于实际要求的很多，这不但浪费资源，而且延长了生产周期，药品的成本也会增加。虽然国外部分冷冻干燥机有此类装置，但数量极少，价格相当昂贵，一般的药企经济实力不允许，因此建议国内的药品真空冷冻干燥机生产厂家在这方面多做研究。 

7 缺少霜水收集装置 

压缩机在运行过程中，机头和机尾一般都会结霜，停机后这些霜就会融化，但冷冻干燥机却无霜水收集装置，随着霜的溶化，水流得到处都是，为解决此问题，建议以后的冷冻干燥机配置霜水收集装置。 

8 总结 

对无菌冷冻干燥制剂来说，真空冷冻干燥机的性能至关重要，只有不断解决生产中遇到的设备问题，使真空冷冻干燥机的各项性能更切合实际生产的需要，才能更好的服务于制药行业，为产品的生产和保证产品的质量奠定坚实的基础。

信息来源:上海拓纷机械设备有限公司